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O romance é o amor de Florentino por Firmina, que ultrapassam 53 anos quase sem nenhum contato. Conheceram-se pela profissão de telegrafo de Florentino, ao entregar correspondências a Lorenzo (pai de Fermina). Os dois passaram dois anos enviando cartas um ao outro, até Florentino decidir mandar uma carta com o pedido de casamento, mesmo sem nenhum contato físico e com o quase inexistente convívio até o momento, na dúvida Fermina esperou 4 meses sem dar a resposta, sendo forçada com uma correspondência mais que simbólica contendo um bilhete com o pedido de aceitar ou esquecer a proposta; ela aceitou mas impôs a condição de que esperassem mais dois anos antes de se casarem, mas 4 meses antes da data marcada ocorreu a intervenção de Lorenzo que descobrira o relacionamento dos dois através de um freira da igreja de sua filha. Lorenzo tomou atitudes tais quais como mandar a tia de Fermina embora, pois acobertava o caso e levar embora consigo a filha para outra cidade. Foram mais dois anos de correspondências escondidas de Lorenzo. Passado esse tempo Fermina voltou à cidade natal, sendo um dia visto por Florentino atravessando uma rua e tendo seu 1° contato com ele passando pela vila dos escrivãos; reconheceu-o quando fora chamada de Deusa coroada, assim como ele a chamava em suas cartas. Apesar de estar emocionada achou prudente ignorá-lo com um simples gesto com a mão e um: “não, por favor, esquece-me!” Na mesma época chegou Juvenal dos seus estudos na Europa, cobiçado pelas moças como sendo um bom partido; demonstrou interesse por Firmina e, sendo o homen ideal no ponto de vista de Lorenzo, teve o sucesso com a mesma. Os tios de Florentino resolveram que o certo seria a uma viagem de trabalho para esquecer a moça, mas ele preferiu tentar ganhar dinheiro ali mesmo. Firmina não estava feliz com o casamento, mas tinha consciência de que Juvenal era a pessoa certa pra se casar e, além disso, ela era muito apegada a seus dois filhos. Passaram-se 51 anos e no dia de pentecostes Jeremiah se suicida mandando uma carta a Juvenal (é aqui que o livro começa) com o pedido de procurar a sua companheira, que já sabia o motivo de seu suicídio; Jeremiah não queria ficar velho ! No mesmo dia morre Juvenal tentando apanhar um papagaio. Florentino estava presente ajudando no velório e no enterro de Juvenal, passando despercebido por Firmina até o encerramento das procissões e permanecendo na casa para declarar seu amor a Firmina. As visitas passaram a ser constantes, levando Florentino a tornar-se um bom amigo do filho de Firmina, que um dia comentou da sua viagem a navio que realizaria; Florentino ciente do fato embarcou também no navio, e por influência deu um jeito de viajar a sós com ela. Depois dessa viagem eles seguiram juntos, totalizando a procura pela amada em 53 anos, quatro meses e 11 dias!